在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被认为是一种潜在的抗炎代谢物。其免疫调节功能的研究主要基于科学家们对离体培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的分析。研究表明，衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活，因而被视为多种炎症性疾病（如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，早期研究忽视了一个关键问题：在特定的体内微环境中，组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应尚未明确。肺泡巨噬细胞作为固有免疫细胞，依赖于局部微环境来维持表型，并在宿主防御和肺组织稳态中发挥核心作用。与BMDMs相比，AMs的代谢特征主要依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），且其功能受到肺泡低葡萄糖微环境等因素的严格调控。

根据2025年6月同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的研究团队在《Cell Metabolism》期刊上发表的文章，衣康酸不仅促进了AMs中促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，还增强了NLRP3炎症小体的激活。研究表明，肺泡微环境作为影响这一过程的关键因素，移植BMDMs至肺泡腔后，它们对衣康酸的反应出现逆转。此外，衣康酸的衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中展现出与天然衣康酸相反的抗炎效应。本研究通过在体内外的实验验证，发现衣康酸可以加剧急性肺损伤，因此在其临床应用前，应系统评估其在不同组织驻留巨噬细胞中的作用。

在研究中，采用小鼠模型，包括基因敲除（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻）小鼠，通过气管内注射LPS来诱导急性肺损伤。此外，进行了代谢组学和单细胞测序等分析。首先，研究团队确认了LPS通过Toll样受体4（TLR4）激活可以诱导衣康酸合成酶免疫响应基因1（IRG1）的表达。体外实验结果显示，LPS刺激后，AMs中Irg1的mRNA水平显著升高，进一步说明IRG1是LPS激活的关键基因之一。

研究发现，衣康酸在AMs中表现出促炎特征，明显增强了IL-6、IL-1β、IL-18等促炎细胞因子的生成，而在BMDMs中却呈现出抑制作用。这一现象表明，两种巨噬细胞在对衣康酸的反应上存在显著差异。实验还发现，衣康酸促使AMs中的NLRP3炎症小体活化，并促进成熟IL-1β的生成。因此，衣康酸的促炎作用可能主要集中在激活阶段。对比研究显示，内源性衣康酸通过IRG1合成增强NLRP3炎症小体的活化，而外源性补充衣康酸可逆转Irg1缺失导致的活化缺陷。

进一步的机制研究发现，衣康酸诱导促炎反应的过程与NRF2和GSDMD信号通路无关，而是与抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）密切相关。实验结果表明，经衣康酸处理的AMs中，琥珀酸水平显著上升，且使用SDH抑制剂能够重现衣康酸的促炎作用。此外，衣康酸通过增强线粒体电子传递链复合物I（ETC-CI）活性来补偿SDH的抑制，进一步促进了AMs的炎症反应。

小鼠模型实验显示，气管内滴注衣康酸可显著加重LPS诱导的急性肺损伤，而在分离的人源AMs中，衣康酸则能剂量依赖性地促进成熟IL-1β的释放。这些结果表明，衣康酸在AMs中发挥的促炎作用与其在BMDMs中的抗炎作用截然相反，强调了肺泡微环境在调控巨噬细胞代谢和炎症响应中的重要性。

综上所述，本研究揭示了衣康酸在AMs中的促炎机制，强调了肺泡微环境对巨噬细胞代谢的决定性作用，这一发现为炎症性疾病的治疗提供了新的思路。同时，借助[XPJ]的代谢流检测技术，进一步深入探讨了衣康酸的生物学作用，对于相关领域的研究具有重要的参考价值。