2025年2月7日，百奥智汇创始人、科学顾问，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）主任张泽民院士的课题组与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院的合作团队，在国际期刊Cancer Cell上在线发表了研究论文，标题为“Distinct Cellular Mechanisms Underlie Chemotherapies and PD-L1 Blockade Combinations in Triple-Negative Breast Cancer”（三阴性乳腺癌中化疗和PD-L1阻断组合背后的不同细胞机制）。

三阴性乳腺癌（TNBC）是恶性程度最高的乳腺癌亚型，由于缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，患者无法从激素治疗或HER2靶向治疗中获益。传统化疗虽然能够缓解部分症状，但疗效往往并不持久。因此，开发更为有效的治疗方案成为当前乳腺癌研究领域的核心问题之一。近年来，免疫检查点抑制剂（ICB）特别是抗PD-1/PD-L1抗体的应用，使癌症治疗取得了突破性进展。然而，TNBC特有的肿瘤免疫微环境（TIME）限制了单药免疫治疗的效果。

尽管化疗与免疫治疗联合使用在临床上表现出一定的协同效果，但其背后的分子机制仍不明确，不同化疗药物的免疫调控作用也亟需深入研究。2021年10月14日，张泽民课题组与本研究合作团队在Cancer Cell期刊上发表过题为“Single-cell analyses reveal key immune cell subsets associated with response to PD-L1 blockade in triple-negative breast cancer”的论文，系统研究了接受紫杉醇（PTX）化疗及其与PD-L1抗体联合治疗的TNBC患者的肿瘤和外周血免疫细胞，阐明了不同治疗方案下TIME的动态变化。

本次研究成果是团队前期工作的重要扩展，整合了关于紫杉醇联合PD-L1抗体治疗的单细胞测序数据，并结合生成的白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）与PD-L1抗体联合的单细胞测序数据，对TNBC患者接受不同化疗方案后的肿瘤免疫微环境进行了系统分析，揭示了不同化疗药物在免疫治疗中的独特作用机制，并提出了肥大细胞作为潜在治疗靶点的新观点，助力优化TNBC的精准治疗策略。

研究中发现，Nab-PTX在联合阿替丽珠单抗治疗时显示出显著的免疫调控优势，相较于传统紫杉醇，Nab-PTX能够重塑肿瘤免疫微环境，特别是TCF7+干样效应记忆CD8+T细胞（Tsem）和CD4+滤泡辅助T细胞（Tfh）的重编程。这些T细胞亚群被认为是抗肿瘤免疫应答的重要推动力，有助于支持长期的肿瘤免疫监视和杀伤作用。此外，Nab-PTX对髓系细胞的调控作用显著优于传统紫杉醇，可扩增肥大细胞和促炎性巨噬细胞，进一步增强肿瘤局部的免疫激活状态。这一发现不仅显示了Nab-PTX独特的免疫调控机制，也为化疗药物的选择提供了科学依据。

本研究还发现肥大细胞在抗肿瘤免疫中的关键作用，通过分析患者样本与小鼠模型，研究团队表明肥大细胞通常与免疫浸润相关，能促进T细胞和B细胞的募集，激活局部免疫环境，从而增强抗肿瘤免疫反应。后续的体内实验显示，激活肥大细胞的功能与PD-L1抑制剂的联合使用，可以显著抑制TNBC肿瘤的生长与发展。此组合疗法在改善肿瘤免疫微环境的同时，亦能提升肿瘤细胞的免疫敏感性，显著增强治疗效果。

该研究系统阐明了紫杉醇与Nab-PTX在联合免疫治疗中的作用差异，强调了药物选择在联合治疗中的重要性。这一发现对TNBC患者及其他肿瘤类型的治疗策略优化均具参考价值。此外，该工作为TNBC的精准免疫治疗提供了潜在的策略支持。传统上，肥大细胞被视为促肿瘤的微环境成分，而本研究颠覆了这一认识，表明肥大细胞在特定治疗条件下可作为抗肿瘤免疫的“指挥官”，通过促进T细胞和B细胞的功能激活，进一步放大免疫治疗的效果。

综上所述，该研究从分子、细胞及整体水平揭示了TNBC中化疗与免疫治疗协同作用的独特机制，为临床治疗提供了理论支持，同时为肥大细胞的功能再认识提供了全新视角。该论文的通讯作者包括张泽民院士、马飞教授、刘芝华教授、徐兵河院士和张园园研究员，而张园园博士、陈洪岩博士、莫红楠博士和赵宁博士则为共同第一作者。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、医科院创新工程的支持，百奥智汇为该研究提供了单细胞测序服务。

张泽民院士是北京大学生物医学前沿创新中心主任，生命科学学院终身讲席教授，同时也是中国科学院院士。他在癌症基因组学和生物信息学领域拥有丰富的研究经历，专注于肿瘤微环境的底层特征研究，探索肿瘤在微环境层面的异质性及其对药物疗效预测和靶点发现的应用。该课题组的研究成果曾获得多个重要奖项，且张泽民院士担任多家国际杂志的编委，其研究方向包括肿瘤微环境、免疫细胞的组成及功能状态、以及原创生物信息学工具的开发等。