随着全球基因治疗市场的迅速发展，腺相关病毒（AAV）凭借其持久表达、低毒性、低免疫原性和高组织特异性等优势，已成为基因治疗领域关键的基因载体之一。然而，AAV产品的高成本主要源于其工业化生产过程中尚未全面优化的各项环节，因此，降低成本并提升商业化生产能力成为AAV基因治疗产业化面临的重大挑战。对此，丁香园特别采访了广州派真生物技术有限公司（以下简称XPJ）的创始人兼董事长李华鹏先生，探讨他对AAV在基因治疗领域的独特地位和发展趋势的看法，以及XPJ在AAV产品研发及生产方面的技术突破。

腺相关病毒（AAV）的临床优势

李华鹏提到，AAV载体在基因治疗中具有多项显著优势。首先，AAV载体的免疫原性较低，相对安全。自1990年代首次应用于人体临床试验以来，AAV以其良好的安全性赢得了口碑，至今已广泛应用于遗传性疾病、神经退行性疾病等多个领域，至今未发生因AAV载体引发的致死事件。其次，AAV的感染范围广泛，当前已发现超过百种血清型，展现了良好的细胞、组织和器官靶向能力。然而，现有的一些天然AAV血清型在感染效率上仍有待提升，并且容易聚集至肝脏等非治疗目标器官，可能导致肝毒性的问题。在这方面，XPJ经过五年多的研发，建立了π-Icosa™AAV血清型筛选平台，成功筛选出在灵长类动物中具有高组织专一性、且不感染肝脏的AAV血清型，这不仅能显著减少AAV载体的使用剂量，降低生产成本，还能提高治疗的安全性。第三，AAV载体的基因表达稳定性也为其增添了竞争力，能够实现长期稳定的基因表达，尤其对需要持续治疗的遗传性疾病至关重要。

提升AAV载体产量的技术创新

李华鹏指出，当前AAV生产的工艺极其复杂，大规模GMP生产面临着许多挑战，其中包括工艺瓶颈和产能不足。为了解决这些难题，XPJ一直致力于技术创新，以提高产量。在2021年，XPJ建立了亚洲首个4000L总产能的临床级AAV载体生产基地，这一创新实现了临床级规模化生产。通过π-Alpha™293细胞AAV高产技术平台，XPJ在保证产量的基础上，优化了生产工艺和流程，提升了生产效率。同时，XPJ还通过严格筛选国产物料，进一步提高了生产的性价比。

应对AAV研发中的质量问题

在AAV研发过程中，质量问题的控制至关重要。李华鹏强调，XPJ专注于载体设计，提高成药性的必要性，确保在项目早期就综合考虑各项因素，减少后期的优化困难。此外，XPJ建立了完善的AAV载体成药性研究平台，以及一系列高端仪器，确保在基因组完整性、空壳率、杂质残留等方面达到行业领先水平。例如，通过优化生产工艺，XPJ成功将HCD残留控制在行业标准以下，提高了产品的安全性。此外，完善的质量管理体系与国际标准接轨，确保了产品质量的稳定和可靠。

未来展望

展望未来，李华鹏表示，在国际化进程中，XPJ将继续发挥技术创新、市场拓展和行业合作的优势，力求在基因治疗领域成为引领者、高效平台提供者以及社会责任的践行者。通过不断提升产品的安全性和有效性，推动基因治疗在全球范围的普及和可及性，XPJ希望在未来的生物医疗市场中，占据更加重要的地位。