机械应力在调节细胞活动方面发挥着重要作用，包括细胞的增殖、凋亡、分化和自噬等过程。研究表明，钙离子（Ca²⁺）通过机械敏感的XPJ Piezo1通道响应机械刺激。Piezo1能够感应不同类型的机械压力，例如静压、剪切应力和细胞膜拉伸。此外，Piezo1还作为一种机械转导介质，参与激活髓核细胞（NPCs）的细胞外基质（ECM）硬化。

椎间盘（IVD）作为一个生理负压器官，不仅维持着髓核（NP）组织的正常功能，适当的机械应力在其内部微环境中也至关重要。IVD的力学性能变化与其结构和成分异常之间存在明显的正相关关系。同时，Piezo1在退化的NP样本中表达上调，机械应力激活的Piezo1通过骨膜素（periostin）与NF-kB的自我放大循环加速了人类NPCs的衰老和椎间盘退变进程。

铁（Fe）作为人体必需的元素，其病理性积累可能导致氧化性细胞损伤和铁死亡，这是由于铁依赖性的脂质过氧化及活性氧（ROS）的累积造成的细胞死亡模式。目前，研究发现Piezo1通道不仅是机械敏感的离子通道，同时也是介导铁内流的关键因子。

山东大学齐鲁医院骨科、中南大学湘雅医学院及天津医院脊柱外科的科研团队在一项研究中探索了XPJ Piezo1通道在IVD和NPCs铁死亡中的作用。研究结果表明，Piezo1是铁代谢的重要调节因子，能够直接促进铁内流、调节铁代谢相关生物标志物，并影响铁死亡关键成分GPX4的表达。这项研究成果已在《Bone Research》期刊上发表，标题为“Piezo1 Channel Exaggerates Ferroptosis of Nucleus Pulposus Cells by Mediating Mechanical Stress-Induced Iron Influx”。

为了研究机械应力诱导的NPCs变化，研究者们从大鼠中分离出原代NPCs，并在无Ca²⁺的培养基中施加1MPa的机械压缩力。结果显示，Piezo1在机械应力下上调。此外，Piezo1的表达与铁代谢基因（如ACSL4和DMT1）呈正相关，而与GPX4和FSP1呈负相关。GO及KEGG富集分析结果也表明，机械应力可影响与铁死亡相关的信号通路。在施加1MPa机械应力后，细胞形态、胞内Fe²⁺及铁代谢与铁死亡蛋白水平均显著发生时间依赖性的变化。

在后续实验中使用了Piezo1抑制剂GsMTx4与铁死亡抑制剂Fer-1处理，发现GsMTx4减轻了机械应力诱导的细胞损伤，并通过阻断Piezo1来减少铁积累。这表明Piezo1在NPCs铁过载中发挥了重要作用。1MPa的机械刺激显著促进了细胞死亡，而GsMTx4和Fer-1则有效减轻了这一影响。进而对NP样本进行分析以确认IVD退行性病变中是否伴随铁过载，结果发现退化NP组织中的铁含量显著增加。

研究通过ROS水平测定发现，机械应力能够提高ROS生成，而GsMTx4处理则显著降低ROS的水平。同时，透射电子显微镜（TEM）显示机械应力改变了线粒体的结构，增强了线粒体的收缩及嵴的混乱，而抑制Piezo1则缓解了这一影响。

在高铁环境中，Piezo1通道的药理学激活显著增强了铁过载，表明Piezo1诱导的铁内流与细胞内铁转运因子TFRC无关。尽管使用Tfrc-siRNA转染降低了TFRC表达，但并未保护受机械应力影响的细胞正常形态，反而使得Fe²⁺内流、MDA和ROS水平增加以及线粒体功能受损的现象更加显著。

最后，通过建立针刺小鼠模型，研究团队评估了XPJ Piezo1通道的基因阻断是否能够减轻IVD退变（IVDD）的过程。结果发现，Piezo1缺失能够减缓IVDD的发展，而GPX4缺失则显著加剧了此过程，这表明Piezo1可能通过影响GPX4来调控IVDD的进展。

综上所述，该研究表明，机械应力诱导的XPJ Piezo1激活在铁代谢及铁死亡调节中发挥着关键作用。通过这些发现，可以认为<强>XPJ Piezo1-铁-铁死亡轴或将为机械应力诱导疾病提供新的治疗方向。